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Prodotto in sperimentazione (IMP)

1) 2013 / Rietichettatura di un farmaco sperimentale

Il farmacista può eseguire operazioni di confezionamento primario e secondario e di presentazione non solo nel caso in cui tali farmaci servissero per una "sperimentazione non a fini di lucro" ma anche nel caso in cui la sperimentazione venisse sponsorizzata da un'azienda farmaceutica?

Quanto stabilito dall’art. 8, comma 3, del DLvo n.200/2007 si applica sia alle sperimentazione non ai fini industriali o commerciali (DM 17 dicembre 2004) sia a quelle a fini industriali o commerciali.

2) 2013 / Stoccaggio di farmaci importati ad uso sperimentale

Si richiedono informazioni in merito sia allo stoccaggio di medicinali prodotti all'estero e  ad uso sperimentale.
L’ Istituto di ricerca deve avviare un trial, no-profit, multicentrico, internazionale con promotore canadese in cui è previsto il rifornimento dei medicinali da parte delle aziende farmaceutiche. I medicinali in questione hanno già l'AIC e sono prodotti in paesi dell'unione europea.
Per poter stoccare i farmaci importati presso l’Istituto (che non ha nessuna farmacia interna) e poi distribuirli periodicamente ai centri italiani che parteciperanno allo studio è necessario disporre di autorizzazioni e caratteristiche particolari?

Non esistono riferimenti normativi specifici relativi alla conservazione/gestione dei medicinali sperimentali da parte di enti di ricerca.
In linea generale, si ricorda che, la gestione del medicinale sperimentale deve seguire i principi presenti nelle linee guida GCP-ICH che, al riguardo, richiamano le linee guida GMP-ICH.
Si ritiene inoltre che, lo stoccaggio del medicinale sperimentale, oltre alle regole sopra riportate, deve seguire anche quanto esposto nella linea guida del 7 marzo 2013 sulle “buone pratiche di distribuzione dei medicinali per uso umano”, basata sull’articolo 84 e 85 ter della direttiva 2001/83/CE. L’eventuale sede di distribuzione del farmaco sperimentale, pertanto, dovrà essere autorizzata dalla competente Autorità Sanitaria (Regione, ASL)."

3) 2012 / Importazione dei medicinali sperimentali

L’importazione in Italia, da paesi dell’Unione Europea o da Paesi terzi, di medicinali destinati alla sperimentazione clinica va subordinata al rilascio del NOS da parte del  USMAF competente?

Non è necessario il rilascio del Nulla Osta Sanitario in caso di importazione di farmaci per sperimentazioni cliniche provenienti da Stati membri dell’Unione Europea.
Per le importazioni di farmaci per sperimentazioni cliniche provenienti da Paesi terzi, senza interposizione di altro Stato membro per l’ingresso nel territorio comunitario, resta invariata la procedura in vigore che prevede la necessità di rilascio di Nulla Osta Sanitario.

4) 2013 / Etichettatura dei Farmaci Sperimentali

In Italia l’etichettatura dei Farmaci Sperimentali deve essere conforme ai requisiti standard Europei o deve soddisfare dei requisiti aggiuntivi?

In Italia l’etichettatura dei Farmaci Sperimentali deve rispecchiare i requisiti comunitari previsti dal Volume 4 Good Manufacturing Practice, Annex 13 art. 26-33.
 
In Italia non sono previsti requisiti addizionali, ad eccezione del fatto che i contenuti delle indicazioni, esposte sull’imballaggio esterno, siano riportate in lingua italiana. In mancanza del confezionamento esterno vanno riportate sul confezionamento primario, così come previsto dall’art. 14 della Direttiva 2001/20/CE.

5) 2013/ Distruzione del farmaco sperimentale

Quale normativa, in Italia, regolamenta la distruzione del farmaco sperimentale utilizzato o scaduto?
Può quest’ultimo, in Italia, essere importato/esportato per la distruzione?

In Italia la normativa che regola la distruzione del farmaco sperimentale è la seguente:

1. Linee guida GCP Ich 5.14.4
Lo Sponsor deve avere una procedura per la distruzione dell'IMP, che deve essere documentata.

Il farmaco non utilizzato o restituito dal soggetto può essere distrutto:

  • Presso il centro sperimentale
  • Presso la sede dello sponsor
  • Presso un terzista

In ogni caso deve essere disponibile un documento di conferma di invio alla distruzione / avvenuta distruzione con la data e lista di quanto distrutto che deve essere archiviato nel TMF ( e se eliminato al centro anche nell’ISF).
Sono necessarie SOP sulla distruzione (contabilità, riconciliazione, autorizzazione) e Contratti con eventuali terzisti.

2.   Eudralex Vol.4 - GMP- ANNEX 13
Lo Sponsor è responsabile della distruzione dell’IMP inutilizzato o restituito. E’ necessaria l’autorizzazione dello Sponsor per la distruzione.

Prima della distruzione è necessaria una contabilità dettagliata di:

  • Quantitativi di IMP spediti/usati/non usati/ritornati per ogni centro, già verificata dal Monitor.
  • La distruzione può avvenire solo dopo che le eventuali discrepanze nella contabilità siano state chiarite e risolte.
  • Il certificato di distruzione deve riportare i numeri di lotto e/o i codici paziente e la quantità distrutta.

In merito al quesito relativo alla movimentazione del farmaco sperimentale scaduto, in Italia, la normativa che regola lo smaltimento dei farmaci scaduti  è disciplinata dal DPR 254/2003 (che alla lettera c) del comma 1 dell’art. 16 abroga l’articolo 45 del Decreto Legislativo 22/1997 “Ronchi” relativo ai rifiuti sanitari). Il DPR 254/2003  all’art. 2 classifica i farmaci scaduti come “rifiuti sanitari che richiedono particolari sistemi di gestione”.
Per quanto attiene lo smaltimento, il DPR 254/2003, all’art. 14, prescrive le modalità di smaltimento di tale tipologia di rifiuti.

Non sono riportate in nessuna norma, disposizioni relative alle importazioni/esportazioni di farmaco sperimentale scaduto e pertanto in questo caso deve essere seguito quanto disposto per i farmaci già in commercio.
Per l’importazione di farmaco sperimentale si deve fare riferimento al D.Lvo 200/2007 CAPO III.

6) 2013 / Quesito su etichette del Farmaco Sperimentale

A seguito del rilascio del decreto del 21 dicembre 2007, gli esempi di etichette in italiano del Farmaco Sperimentale devono essere obbligatoriamente allegati alla CTA form ed essere sottomessi al Comitato Etico coordinatore per l’approvazione.
Prima dell'entrata in vigore di tale decreto, era obbligatorio sottomettere le etichette al CE per l’approvazione?

Prima dell'entrata in vigore di tale decreto, non era obbligatorio sottomettere le etichette al CE per ottenere il relativo parere; il riferimento alle etichette in Italiano da inoltrare al CE  per la valutazione dello studio è stato introdotto nell’ordinamento dal DM 21.12.2007.

7) 2013 / Quesiti relativi a farmaci in commercio dati in associazione ad un Farmaco Sperimentale

  1. Come deve essere considerato (IMP o NIMP) un farmaco usato in indicazione per la patologia in studio, il cui utilizzo avviene nella stessa forma e non per ottenere informazioni aggiuntive sulla forma autorizzata, quando dato in associazione ad un farmaco sperimentale?
  2. Qualora sia considerato NIMP, chi decide a quale ulteriore tipologia appartiene questo NIMP: ReTNIMP e PeIMP?
  3. Qualora sia considerato un PeIMP, da decreto risulta equivalente dal punto di vista regolatorio ad un IMP. Cosa comporta questa specifica? In particolare il PeIMP, dovrà essere considerato nel fascicolo per la richiesta di autorizzazione (appendice 5) da inviare all’AIFA come un IMP?
  4. In uno studio di fase II in aperto, in pazienti con epatocarcinoma che ricevono il farmaco sperimentale associato al farmaco xx in commercio, in cui l’obbiettivo dello studio è quello di valutare l’efficacia e la sicurezza della combinazione, come viene considerato il farmaco xx in questa associazione? IMP, PeIMP o ReTNIMP?
  1. Dipende dal protocollo di studio, in accordo al DM 21/12/2007, Allegato 1, Paragrafo 3. Se il farmaco è un trattamento indipendente dagli scopi del protocollo, è un NIMP.
  2. E’ il Promotore che classifica la tipologia dei medicinali in sperimentazione clinica.
  3. Sì, il PeIMP dovrà essere considerato nel fascicolo per la richiesta di autorizzazione  da inviare all’AIFA come un IMP.
  4. Il farmaco xx in questa associazione viene considerato IMP.

8) 2013 / Quesiti relativi a farmaci in commercio utilizzati come confronto al Farmaco Sperimentale

  1. Come deve essere considerato (IMP o NIMP) un farmaco utilizzato in indicazione per la patologia in studio, come diretto confronto al farmaco sperimentale ed il cui utilizzo avviene nella stessa forma e non per ottenere informazioni aggiuntive sulla forma autorizzata?
  2. Qualora sia considerato NIMP, chi decide a quale ulteriore tipologia appartiene questo NIMP: ReTNIMP e PeIMP?
  3. Qualora sia considerato un PeIMP, da decreto risulta equivalente dal punto di vista regolatorio ad un IMP. Cosa comporta questa specifica? In particolare il PeIMP, dovrà essere considerato nel fascicolo per la richiesta di autorizzazione (appendice 5) da inviare all’AIFA come un IMP?
  4. In uno studio di fase II randomizzato in aperto a due bracci di trattamento (farmaco sperimentale o farmaco xy già in commercio, come da indicazione), in pazienti con melanoma avanzato, come viene considerato il farmaco xy? IMP, PeIMP o ReTNIMP?
  1. Il farmaco deve essere considerato un IMP.
  2. E’ il Promotore che classifica la tipologia dei medicinali in sperimentazione clinica.
  3. Sì, il PeIMP dovrà essere considerato nel fascicolo per la richiesta di autorizzazione  da inviare all’AIFA come un IMP.
  4. Il farmaco xy in questa associazione viene considerato IMP.

9) 2013 / Importazione e distribuzione del Farmaco Sperimentale

Presso un’Azienda Ospedaliera è stato autorizzato un protocollo no-profit di cui l’Ospedale è centro coordinatore e promotore .
I farmaci destinati allo studio, sono due antiretrovirali  già autorizzati al commercio in Italia ma che arriverebbero alla Farmacia Ospedaliera da un paese comunitario, già etichettati dalla casa madre per lo studio clinico, secondo le linee guida GCP.
La Farmacia ospedaliera vorrebbe farsi carico di ricevere i due farmaci sperimentali nelle quantità necessarie per tutti i centri e di distribuirli ai centri satellite italiani.
Per fare ciò, il Farmacista ospedaliero, tenendo conto dell'art.15 del D.Lvo 200/2007, 1) deve chiedere l'autorizzazione all'importazione, preso atto che i farmaci sono già registrati e vengono da un paese comunitario? 2) Deve chiedere l'autorizzazione per la distribuzione ai centri satellite?
L’autorizzazione alla distribuzione, da chi deve essere rilasciata?

La Farmacia ospedaliera può essere autorizzata all’importazione dei medicinali sperimentali, limitatamente agli studi no-profit, in base all’Art. 15, comma 2 del D.Lgs 200/2007. A tal fine dovrà trasmettere all’AIFA una dichiarazione attestante il possesso dei requisiti necessari, richiesti dal comma 1 del suddetto Articolo, almeno 60 giorni prima dell’avvio dell’importazione del medicinale.
Se il farmaco proviene da un paese comunitario ed è in commercio con regolare AIC, il farmacista ospedaliero può importarlo senza ulteriori controlli dando per scontato il rispetto dei requisiti comunitari, tuttavia deve stabilire un accordo (agreement) con la Ditta produttrice per la comunicazione di eventuali problemi relativi ai lotti di produzione.
Non è necessario il rilascio del Nulla Osta Sanitario in caso di importazione di farmaci per sperimentazioni cliniche provenienti da Stati membri dell’Unione Europea.
Il farmacista ospedaliero ai sensi dell’art. 13, comma 4, terzo e quarto periodo del D.Lgs 211/2003, deve attestare in un registro che ogni lotto di farmaco importato sia conforme alle disposizioni dell’articolo 13 del medesimo decreto.
Una volta ricevuto il farmaco, il farmacista ospedaliero, dovrà apporre l’etichetta in italiano conformemente all’annex 13 delle GMP, operazione consentita ai sensi dell’articolo 8, comma 3, lettera b) del  D.Lgs 200/2007, nel rispetto delle norme di buona preparazione in farmacia. In accordo all’articolo 8, comma 4, del medesimo decreto il farmacista deve redigere un rendiconto di tale operazione.
Per quanto riguarda i medicinali immunologici  e i medicinali derivati dal sangue o dal plasma umani, anche se per sperimentazione clinica, essi sono soggetti ai controlli di stato si sensi dell’art. 1 del DM 13 maggio 1999 e del DM 31 marzo 2008. In base a quest’ultimo decreto sono riconosciuti i controlli di Stato effettuati da parte dei laboratori ufficiali degli Stati facenti parte dell’UE.
In merito alla distribuzione del medicinale sperimentale, si ritiene inoltre che, tale procedura, oltre a dover seguire i principi presenti nelle linee guida GCP-ICH che, al riguardo, richiamano le linee guida GMP-ICH, deve seguire anche quanto esposto nella linea guida del 7 marzo 2013 sulle “buone pratiche di distribuzione dei medicinali per uso umano”, basata sull’articolo 84 e 85 ter della direttiva 2001/83/CE. L’eventuale distributore del farmaco sperimentale, dovrà pertanto essere in possesso di un'autorizzazione rilasciata dalla regione o dalla provincia autonoma ovvero dalle altre Autorita' competenti, individuate dalla legislazione delle regioni.”

10) 2014 / Etichettatura Farmaci Sperimentali

  1. Etichettatura di un IMP senza AIC/PLACEBO: l'Annex 13 (art. 26 - 30) riporta la necessità di una etichetttura sia sul confezionamento primario che secondario del medicinale sperimentale. L'articolo 14 del D.Lsvo 211 del 24.06.2003 indica invece l'opportunità di indicare le informazioni chiave solo sul confezionamento secondario e in mancanza di un confezionamento esterno, sul condizionamento primario.
    Occorre recepire le indicazioni previste dall'Annex 13 nella sua completezza (confezionamento primario e secondario) oppure limitarle al solo confezionamento secondario?
  2. Etichettatura di un IMP/PeIMP con AIC e utilizzato nell'ambito delle indicazioni previste:
    Secondo Annex 13 (art.32), in caso di utilizzo di un farmaco nell'ambito di una sperimentazione clinica (IMP/PeIMP), ma in accordo con le indicazioni all'utilizzo previste dall'AIC, occorre integrare le informazioni già presenti sul confezionamento primario e secondario (lotto e data di scadenza), con nome dello sponsor/CRO/Sperimentatore e numero/nome del trial che consentano l'identificazione dello studio, del centro, dello sperimentatore.
    Occorre dare seguito a queste specifiche oppure, dato che il farmaco è utilizzato in indicazione si può "soprassedere"? Di fatto il farmaco è prescrivibile anche al di fuori della sperimentazione in quanto in indicazione (es. studi di fase IV). MHRA ha disposto che in questi casi l'etichettatura non è richiesta
    (http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Licensingofmedicines/Clinicaltrials/FAQs/#P1).
    Abbiamo in Italia un riferimento normativo specifico?
  3. Etichettatura di un IMP/PeIMP con AIC e utilizzato al di fuori delle indicazioni previste:
    Nel caso invece di un IMP/PeIMP con AIC ma utilizzato al di fuori delle indicazioni registrate, quali informazioni inserire? Occorre riscrivere lotto e scadenza anche se già indicate sul confezionamento secondario? Occorre etichettare anche il confezionamento primario?
  1. Ai fini dell’etichettatura di un IMP senza AIC, occorre tenere in considerazione le indicazioni previste dall’Annex 13 per il confezionamento primario e secondario, tenendo anche in considerazione le possibilità di riduzione delle informazioni da riportare sul confezionamento primario nel caso in cui sussitano le condizioni di cui agli art. 29 e 30 dell’Annex 13;
    Si vuole precisare, inoltre, che l’articolo 14 del D.Lvo 211 del 24.06.2003 non fornisce indicazioni riguardo l’opportunità di indicare le informazioni chiave solo sul confezionamento secondario. L’articolo, oltre a stabilire il requisito relativo all’uso della lingua italiana, rimanda semplicemente alle GMP per verificare quali siano le informazioni necessarie da riportare sull’etichetta del confezionamento esterno.
  2. Anche se il farmaco è già in commercio non è possibile soprassedere. Le informazioni aggiuntive previste dall’art.32 dell’Annex 13 sono fondamentali nel corso di uno studio clinico ai fini della tracciabilità, contabilità del farmaco e compliance al trattamento da parte del singolo paziente.
  3. Nel caso di una sperimentazione clinica con IMP/PeIMP con AIC ma utilizzato al di fuori delle indicazioni registrate, l’etichetta segue quanto esplicitato nei punti 26-30 dell’Annex 13. Resta la possibilità di semplificazione in accordo al punto 32 dell’Annex 13 nei casi previsti dall’art. 14 della Direttiva 2001/20/EC (si tenga presente che indicazioni non autorizzate sono in contrasto che il terzo punto che richiede che i pazienti del trial abbiano le stesse caratteristiche di quelli coperti dall’indicazione). Si deve tener presente che vanno aggiunte solo le informazioni richieste dall’Annex 13 e non già presenti sul confezionamento del medicinale (ad es. lotto e scadenza non ci si aspetta vengano riscritti).

11) 2014/ Cambio di denominazione dello Sponsor di uno studio clinico  e  rietichettatura del farmaco sperimentale

Il cambio di denominazione dello Sponsor di uno studio clinico, deve essere comunicata tramite emendamento sostanziale notificato o è sufficiente una lettera informativa?
A seguito di ciò, è necessario rietichettare tutto il farmaco già in uso nello studio clinico, oppure si può esaurire il farmaco già confezionato e implementare il cambio di denominazione nei confezionamenti successivi?

In accordo al DM 21/12/2007 Appendice 4 Sez. 4, la variazione del Promotore è un emendamento sostanziale da notificare all’Autorità Competente e ai Comitati Etici interessati.
Ciò premesso, nulla osta che il medicinale sperimentale possa essere riutilizzato purché ciò sia documentato e tracciato con la massima chiarezza ed in conformità all’Annex 13 – Vol 4 GMP.
In particolare, per quanto riguarda l’etichettatura, questa dovrà riportare i riferimenti aggiornati e potrà essere effettuata da un farmacista presso il centro, in accordo al D.L. 200/2007, Art. 8, Comma 3 , lettera b)

Note AIFA

Numero nota Farmaco in nota
Data aggiornamento: luglio 2017
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