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Efficacia dei vaccini anti-HPV

Aggiornamenti

Riassunto

L’articolo offre un aggiornamento sulle conoscenze relative al profilo beneficio-rischio del vaccino anti-HPV ed evidenzia, attraverso due scenari di utilizzo, alcuni elementi rilevanti per il counselling e per la gestione di un programma di vaccinazione.
Il vaccino ha una elevata efficacia (compresa fra il 98 e il 100%) nel prevenire le infezioni da ceppi 16 e 18 e lo sviluppo di lesioni di alto grado nelle ragazze suscettibili nei tre anni successivi alla vaccinazione. Questo livello di protezione si riduce in modo rilevante quando consideriamo anche le lesioni prodotte da ceppi virali non coperti dal vaccino (efficacia del 27%) e ancor più quando nell’analisi si includono anche ragazze che hanno già iniziato l’attività sessuale (efficacia del 18%).
Questi dati confermano che l’infezione viene acquisita rapidamente dopo l’inizio dell’attività sessuale e che i ceppi non coperti dal vaccino hanno un ruolo significativo nelle infezioni da HPV. La vaccinazione delle bambine prima dell’esposizione rappresenta quindi la modalità più efficace ed efficiente di copertura.
L’uso del vaccino non ha evidenziato al momento l’insorgenza di eventi avversi gravi. Le due principali aree di incertezza riguardano la durata dell’immunità e l’impatto complessivo che la vaccinazione avrà sulla prevenzione della mortalità correlata all’infezione. Inoltre, le conoscenze al momento disponibili rendono incerti i risultati che è possibile attendersi dalla vaccinazione di coorti già esposte all’infezione.
La vaccinazione deve rappresentare per i servizi del Servizio Sanitario Nazionale un’occasione per includere le ragazze in un programma che dia anche, nelle età successive alla vaccinazione, un’offerta attiva di counselling e prevenzione secondaria attraverso il PAP test, che al momento resta l’intervento più efficace per la riduzione della mortalità associata al cancro della cervice.

Abstract

The article presents a revision of the benefit-risk profile of anti-HPV vaccine and underlines some relevant elements to the counselling and managing of vaccination programs.
The vaccine efficacy is considerably high (between 98 and 100%) in the prevention of infections associated with HPV type 16 and 18 variants and the development of severe
lesions in vulnerable patients during 3 years following the vaccination. The protection level diminished noticeably if lesions associated with virus types not covered by the vaccine are also taken into account (efficacy of 27%). This decrease is more evident if patients who have a sexual activity are also included in the analysis (efficacy of 18%).
Data confirm that the infection is rapidly acquired after the beginning of a sexual activity and that virus types not covered by the vaccine play a significant role in HPV infections. Therefore, vaccination of young patients before virus exposition represents the most effective and efficient way of cover.
Severe adverse events associated with vaccine utilization have not occurred. The main areas of uncertainty are the duration of immunity and the impact that the vaccination may have on the prevention of mortality associated with the infection. Moreover, the knowledge available at present makes results expected from the vaccination of exposed cohorts uncertain.
For the national health system vaccination should represent a circumstance to include patients in a program of counselling and secondary prevention with regular PAP test screening, which remains the most effective intervention in the reduction of cervical cancer mortality at the moment.
Introduzione
a disponibilità di un vaccino per la prevenzione primaria di un tumore frequente nelle donne ha generato grande entusiasmo e aspettative da parte della popolazione e naturalmente attenzione da parte delle istituzioni al fine di garantirne l’accessibilità secondo strategie che utilizzino al meglio le conoscenze disponibili.
D’altra parte, così come è accaduto per altri nuovi vaccini, le informazioni scientifiche a nostra disposizione sono derivate da un numero limitato di studi, e da un periodo di osservazione relativamente breve per avere dati su efficacia e sicurezza a lungo termine. Inoltre la possibilità di intervenire sulle lesioni precancerose impedisce ovviamente di poter valutare l’incidenza di tumore invasivo come end point primario degli studi clinici. In ogni caso, utilizzare come misura di esito surrogata lo sviluppo di lesioni di alto grado è scientificamente valido ed eticamente giustificato. Ne deriva che le decisioni sono assunte in presenza di alcune que
stioni aperte (box). Tra queste, in particolare, la durata dell’immunità con l’esigenza di eventuali dosi di richiamo e soprattutto l’impatto complessivo che la vaccinazione avrà sull’incidenza del tumore invasivo e la mortalità correlata.
Un ulteriore aspetto da considerare è che l’uso di questo vaccino deve essere contestualizzato all’interno di interventi efficaci e non alternativi di prevenzione secondaria (screening tramite Paptest). Inoltre, è importante che la vaccinazione non crei un senso di falsa sicurezza, che porti a ridurre l’uso di misure di prevenzione primaria (quali, ad esempio, l’uso del profilattico), utili per ridurre il rischio di tutte le malattie sessualmente trasmesse (MST).
In questa fase, un aggiornamento critico delle conoscenze può essere molto utile ad operatori e cittadini per partecipare in modo informato e consapevole al migliore utilizzo possibile della vaccinazione. Per questo motivo l’AIFA ha ospitato (il 24 luglio 2007) un seminario di aggiornamento scientifico e regolatorio sul vaccino HPV. Sulla base delle riflessioni sviluppate nella giornata di studio, il Bif ha ritenuto opportuno ritornare su questo argomento, già affrontato nel Bif 1/2007, al fine di fornire un sintetico aggiornamento, tentando soprattutto di applicare queste informazioni ad alcuni scenari di utilizzo e verificare quali sono le implicazioni che le nuove conoscenze possono avere sull’organizzazione e le strategie.

Principali risultati degli studi clinici rilevanti: riepilogo sintetico

I vaccini

Oggi sono disponibili due vaccini (Gardasil® quadrivalente per i ceppi 6/11/16/18 e Cervarix® per i ceppi 16/18) per la prevenzione primaria del-
l’infezione da HPV. Entrambi sono rivolti ai due ceppi a maggior prevalenza, il 16 e il 18, ritenuti responsabili di circa il 70% dei tumori della cervice. Sono simili per la tecnologia ricombinante utilizzata e differiscono per il tipo di adiuvante. Al momento non sappiamo se i due vaccini sono intercambiabili ed è raccomandato utilizzare lo stesso vaccino per completare il ciclo vaccinale. La protezione verso ceppi non inclusi nel vaccino non è al momento dimostrata e, se esiste, è senz’altro parziale.
Efficacia dei vaccini anti-HPV nella prevenzione primaria
Nella tabella II sono riportati i risultati dei trial clinici randomizzati che hanno valutato l’efficacia dei vaccini anti-HPV quadrivalente (6/11/16/18) e bivalente (16/18) nella prevenzione delle lesioni cervicali e ano-genitali 2-7 in donne tra 15 e 26 anni. Questi dati (oltre ad altri che hanno valutato l’immunogenicità e la protezione rispetto alle infezioni persistenti) mostrano che il vaccino è in grado di prevenire, nei tre anni successivi, l’insorgere della quasi totalità (98-100%) delle lesioni precancerose (CIN 2+) specifiche da HPV 16/18 nelle donne suscettibili (popolazione per protocollo per i ceppi 16 e 18).
Per leggere attentamente questo dato è utile tenere presente che, quando consideriamo in questa fascia di età le lesioni prodotte da tutti i virus indipendentemente dai ceppi contenuti nel vaccino ed includiamo anche coloro che avevano già l’infezione al momento della vaccinazione, l’efficacia si riduce al 17-20% (popolazione intention-to-treat per qualunque HPV). Quando consideriamo il gruppo non ancora esposto o la popolazione intera arruolata, la grande differenza di efficacia tra le due popolazioni potrebbe essere spiegata dalla rapidità con la quale si acquisisce l’infezione e la mancata copertura verso ceppi oncogeni non protetti dal vaccino.
Queste stime sono limitate a tre anni di osservazione, e sarà importante monitorare a maggiore distanza nel tempo l’andamento dell’efficacia. Sono per questo in corso studi post-marketing.

Efficacia terapeutica dei vaccini anti-HPV

Un recente trial clinico8 di grandi dimensioni effettuato su 2189 donne con infezione (HPV DNA positive all’ingresso e dopo 6 mesi di follow up) ha valutato la clearance virale a 6 e 12 mesi e non ha evidenziato una maggiore capacità di clearance nel gruppo dei vaccinati per cui il vaccino non ha alcun effetto terapeutico (tabella II).

Immunogenicità dei vaccini anti-HPV

Al momento il tempo a disposizione ha consentito di verificare che il vaccino conferisce immunità per almeno 4 anni e quindi non siamo in grado di prevedere se la frequente esposizione a infezioni naturali funzionerà da richiamo spontaneo o se sarà necessario effettuare dosi booster. La somministrazione di una dose di richiamo evoca una efficiente risposta secondaria. Migliorare le conoscenze su questo aspetto è particolarmente importante per l’impatto complessivo della vaccinazione, in quanto il rischio di acquisire una nuova infezione è massimo nei 10-15 anni successivi all’inizio dell’attività sessuale. È quindi fondamentale garantire la protezione almeno per questo intervallo di tempo.

Sicurezza dei vaccini anti-HPV

I dati derivati dagli studi clinici randomizzati mostrano che gli eventi frequenti significativamente associati alla vaccinazione sono le reazioni locali nella sede di iniezione (83-84% nelle vaccinate, rispetto a 76-78% in chi aveva ricevuto il solo adiuvante)2. Anche per il vaccino bivalente contro gli HPV 16 e 18 è riportata una percentuale significativamente più elevata di reazioni locali tra i soggetti vaccinati rispetto a quelli che avevano
ricevuto il vaccino contro l’epatite A7. I dati derivati da questi studi non hanno evidenziato un eccesso di eventi avversi gravi nella popolazione vaccinata (figura 1)9.
Dopo l’immissione in commercio, i dati di farmacovigilanza statunitensi (VAERS), riferiti ad oltre 5 milioni di dosi distribuite, non hanno ad oggi mostrato segnali di allarme. La maggioranza delle segnalazioni ha riguardato reazioni locali nella sede di iniezione, e sono stati segnalati dei casi di svenimento dopo vaccinazione10. Per questo, le norme di buona pratica vaccinale prevedono che le persone vaccinate restino per almeno 15 minuti dopo la somministrazione nell’ambulatorio dove la vaccinazione è stata eseguita13.
Sono stati inoltre segnalati 13 casi di Sindrome di Guillan Barrè e quattro decessi in associazione temporale con la vaccinazione. Questi casi sono stati analizzati in dettaglio; in particolare i decessi sembrano essere associabili rispettivamente ad un’embolia polmonare, una miocardite, un disturbo della coagulazione, un’infezione da virus
dell’influenza B, successivamente complicata da infezione stafilococcica. Non vi sono evidenze di un’associazione causale con la vaccinazione.
Sulla base della valutazione di questi dati, che aggiornano lo stato dell’arte della nuova vaccinazione, abbiamo provato a percorrere due diversi scenari che mettono a confronto la scelta “coperta” attualmente dal Servizio Sanitario Nazionale, e un’altra comunque compatibile con l’autorizzazione al commercio, e l’indicazione terapeutica registrata dall’EMEA.

Trial randomizzati sull’efficacia dei vaccini contro l’HPV

Trial randomizzato sull’efficacia del vaccino HPV 16/18 nella clearance virale a 6 e 12 mesi

Metanalisi di eventi avversi gravi e decessi in studi selezionati sulla vaccinazione profilattica contro infezioni

SCENARIO 1. Una pre-adolescente di 11-12 anni
Dal momento che l’infezione si trasmette con i rapporti sessuali e l’esposizione è molto frequente, si stima che circa il 50% delle donne sessualmente attive contragga un’infezione da HPV nei tre anni successivi all’inizio del-l’attività sessuale. La vaccinazione a questa età è certamente più vantaggiosa perché precede l’inizio dei rapporti sessuali. Il vaccino produce una risposta immunitaria nelle quasi totalità della bambine e quindi non è necessario effettuare alcun test di verifica della risposta immunitaria. Il vaccino, per i dati a nostra disposizione, non ha evidenziato rischi clinicamente rilevanti, a parte alcuni effetti collaterali locali o sistemici di scarsa importanza. La vaccinazione a questa età elimina il rischio di vaccinare durante una gravidanza non riconosciuta o la necessità di richiedere l’adesione ad un programma di contraccezione.
Questa vaccinazione copre solo una parte delle infezioni che rappresentano un fattore di rischio per il tumore della cervice e non ha naturalmente alcun effetto protettivo per le altre infezioni sessualmente trasmesse. La vaccinazione a questa età sarà in grado di prevenire circa un terzo delle lesioni di alto grado (stima del 27% di efficacia nella popolazione per protocol verso tutti i tipi di HPV – studio FUTURE II). Per prevenire tutte le altre infezioni MST ed intervenire precocemente sulle lesioni provocate dagli altri virus HPV sarà necessario che nelle età immediatamente successive alla vaccinazione venga fornito un adeguato counselling sulle misure di prevenzione aspecifiche e sul programma periodico di screening secondo l’attuale strategia di offerta attiva e gratuita dall’età di 25 anni.
La vaccinazione che oggi viene offerta alle bambine in età prepubere, oltre all’obiettivo di protezione individuale, ha anche un obiettivo di sanità pubblica in quanto si ritiene che con la vaccinazione si riesca ad ottenere una copertura molto più ampia di quella che oggi osserviamo per lo screening condotto con regolarità. In questo modo sarà possibile prevenire una parte consistente di tumori invasivi in quelle donne che non effettueranno, o non effettueranno con regolarità, lo screening.
In un programma di sanità pubblica è necessario iniziare da una coorte di età, e quella delle 12enni concentra i maggiori benefici per la risposta immunitaria, per i rischi di una gravidanza non riconosciuta, per la logistica dell’offerta attiva durante la scuola dell’obbligo, e per la positiva esperienza acquisita dal precedente programma di vaccinazione HBV che è stato in grado di raggiungere elevate coperture in tutte le regioni italiane. Il raggiungimento di coperture molto elevate è un requisito necessario per ottenere benefici aggiuntivi all’attuale programma di screening e per evitare che una scarsa adesione selettiva aumenti ancora di più le differenze nel rischio di cancro della cervice nella popolazione con diversa condizione socio-economica.

SCENARIO 2. Una ragazza di 18-26 anni
Nei primi anni successivi all’inizio dell’attività sessuale si registra la più elevata incidenza di infezione da virus HPV (50% di infezioni nei primi due anni). La rapidità con la quale si acquisisce l’infezione spiega la differenza di efficacia tra quella stimata nelle ragazze suscettibili per i virus specifici di oltre il 98% e quella osservata del 18% nell’analisi intention-to-treat per tutti i virus. Distinguere le ragazze già immuni o con infezione da quelle suscettibili per offrire la vaccinazione selettivamente solo a queste ultime non è oggi realizzabile perché entrambe negative al test del DNA e perché gli attuali test sierologici non sono sufficientemente accurati per essere proposti come test screening di possibile esposizione e pregressa immunità.
L’ipotesi che la vaccinazione potesse avere un effetto sull’immunità cellulo-mediata e quindi essere potenzialmente utile nel favorire la clearance del virus nelle donne con infezione persistente non è stata confermata dalle sperimenta
vaccinazione in età giovane adulta ancora troppo incerto e bisognoso di ulteriori conoscenze. Anche l’Organizzazione Mondiale della Sanità indica che il catch-up delle giovani donne rappresenta un’opzione poco efficiente.
In un programma complessivo di prevenzione del cancro della cervice a questa età (e ancor più nelle età successive), la vaccinazione non ha premesse sufficienti per ridurre in modo rilevante l’incidenza del tumore della cervice. Piuttosto, è necessario investire risorse per aumentare l’adesione allo screening che ha margini rilevanti di miglioramento. Ad oggi infatti si stima che in Italia circa il 30% delle donne in età 25-65 anni non esegue il Pap test.

Conclusioni

Dalle riflessioni esposte finora emerge che i risultati attesi dipendono anche dalla capacità dei servizi pubblici di individuare le coorti a cui viene offerta la vaccinazione, di verificarne l’adesione e di predisporre richiami attivi, sia per eventuali dosi di richiamo che per gli interventi successivi di informazione e inviti allo screening.
Questa vaccinazione va contestualizzata all’interno di un più ampio intervento di prevenzione ed è necessario adeguare la formazione dei pediatri che vaccinano.
Le strategie di offerta del vaccino a più coorti (ad esempio 12enni e 18enni) utilizzate per aumentare la velocità di copertura della popolazione esposta non hanno particolare valore in quanto la vaccinazione riguarderebbe popolazioni troppo eterogenee per rischio. Nelle donne che hanno già iniziato l’attività sessuale sembra al momento più efficace ed efficiente utilizzare le risorse per promuovere lo screening e le misure di prevenzione primaria basate su strategie non immunitarie.

box
Questioni rilevanti sui vaccini HPV in attesa di risposte
1. Durata della risposta immunitaria ed eventuale necessità di dosi di richiamo
2. Tollerabilità e sicurezza valutate su un più elevato numero di pazienti con un tempo di follow up più lungo
3. Impatto sull’incidenza dei tumori della cervice e anogenitali
4. Efficacia contro altri tumori legati a HPV (es. testa e collo)
5. Aumento della prevalenza dei tipi di virus non contenuti nel vaccino dopo una diffusa vaccinazione
6. Impatto sull’adesione allo screening per il tumore della cervice
7. Impatto sulle opinioni e sui comportamenti sessuali degli adolescenti

Bibliografia

1. Kahn JA, Burk RD. Papillomavirus vaccines in perspective. Lancet 2007; 369: 2135-7.
2. The FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high-grade cervical lesions. N Engl J Med 2007; 356: 1915-27.
3. The Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like-particle vaccine on risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomised clinical trials. Lancet 2007; 369: 1861-68.
4. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, for the Females United to Unilaterally Reduce Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) I Investigators. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N Engl J Med 2007; 356: 1928-43.
5. Joura EA, Leodolter S, Hernandez-Avila M, et al. Efficacy of a quadrivalent prophylactic human papillomavirus (types 6,11,16 and 18) L1 virus-like particles vaccine against high grade vulval and vaginal lesions. Lancet 2007; 369: 1693-702.
6. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. HPV Vaccine Study Group. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus like particle vaccine against human papillomavirus types16 and 18: follow-up from a randomised control trial. Lancet 2006; 367: 1247-55.
7. Paavonen J, Jenkins D, Bosch FX. For the PATRICIA study group. Efficacy of a prophylactic adjuvanted bivalent L1 virus-like particle vaccine against infection with human papillomavirus types 16 and 18 in young women. Lancet 2007; 369: 2161-70.
8. Hildesheim A, Herrero R, Wacholder S, et al. For the Costa Rican HPV Vaccine Trial Group. Effect of human papillomavirus 16/18 L1 viruslike particle vaccine among young with preexisting infection: a randomized trial. JAMA 2007; 298: 743-53.
9. Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D. Prophylactic vaccination against human papillomavirus infection and disease in women: a systematic review of randomized controlled trials. CMAJ 2007; 177: 469-79.
10. Isklander J, ACIP, 28 giugno 2007. Disponibile on-line all’indirizzo: http://www.cdc.gov/vaccines/recs/acip/downloads/min-archive/min-jun07.pdf (ultimo accesso verificato il 7 marzo 2012).
11. Koutsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002; 347: 1645-51.
12. Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-controlled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005; 6: 271-8.
13. Network Italiano Vaccinazioni (NIV). Guida alle controindicazioni alle vaccinazioni. 3 edizione, maggio 2005. Disponibile on-line all’indirizzo: http://www.levaccinazioni.it/Professionisti/FilesUploaded/2001~4~13~11~6~42~2032/GuidaAlleControindicazioni2005.pdf (ultimo accesso verificato il 7 marzo 2012).

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