Il monitoraggio dell’uso di nuovi farmaci antineoplastici
Il monitoraggio dell’uso di nuovi farmaci antineoplastici
Negli ultimi anni la terapia medica dei tumori solidi ha permesso di ottenere risultati significativi e impensabili fino a poco tempo fa, pur in presenza di un substrato biologico caratterizzato da migliaia di alterazioni genetiche e dei sistemi di controllo della crescita cellulare. Oltre ai risultati ottenuti con la chemioterapia e le terapie ormonali in malattie tumorali sensibili a tali trattamenti (ad esempio carcinomi del testicolo, dell'ovaio, della mammella, della prostata, del polmone a piccole cellule, del rinofaringe), anche altre forme di tumore resistenti a tali trattamenti, per così dire tradizionali (ad esempio carcinoma del colon e del polmone non a piccole cellule, sarcomi dell'apparato gastrointestinale, tumori del rene), si sono dimostrate in grado di regredire, almeno parzialmente, attraverso l'utilizzo di innovativi farmaci antitumorali. In un numero non irrilevante di pazienti, con tumore in stadio avanzato, i nuovi farmaci, da soli o in combinazione con i classici farmaci citotossici, riescono a mantenere il controllo della malattia con miglioramento della qualità di vita. Spesso tali effetti si ottengono anche quando i farmaci inducono solo piccoli vantaggi di sopravvivenza. Inoltre, per ora limitatamente al farmaco trastuzumab nel tumore della mammella1, l'uso di farmaci innovativi si sta dimostrando vincente anche nel trattamento adiuvante, dopo il trattamento locoregionale, allo scopo di ridurre il rischio di recidive e metastasi a distanza di tempo.
Registrazione, processi valutativi e costi:
il perché di un registro informatico La disponibilità di nuovi farmaci efficaci si accompagna, d'altra parte, ad alcuni macrofenomeni che inducono rilevanti ricadute non solo sulla pratica clinica dell'oncologia ma anche sugli aspetti regolatori ed economici.
1. Il primo di questi macrofenomeni consiste nel fatto che recentemente, in modo più chiaro rispetto al passato, la registrazione dei farmaci antineoplastici avviene con una precisa indicazione della patologia e della fase di trattamento per la quale il farmaco è indicato, e degli eventuali altri farmaci con cui il nuovo farmaco deve o può essere accoppiato. Tali indicazioni derivano dalle caratteristiche (tipologia di pazienti, schema di trattamento) degli studi registrativi. L'esistenza di indicazioni chiare, e immediatamente riferibili agli studi clinici i cui risultati hanno condotto alla registrazione del farmaco, costituisce una necessaria premessa per garantire una reale appropriatezza delle prescrizioni; d'altra parte, la precisione (e in qualche caso la parcellarità) delle indicazioni richiede da parte degli oncologi una maggiore e più dettagliata consapevolezza della registrazione dei farmaci di quanto fosse necessario in passato. Come per qualsiasi processo di apprendimento, le procedure che, nei mesi successivi alla introduzione di un nuovo farmaco, fungono allo stesso tempo da tutoraggio per gli operatori e strumento di osservazione per gli enti regolatori e le aziende farmaceutiche, potrebbero risultare utili nel creare tale necessaria consapevolezza.
2. Il secondo macrofenomeno consiste nel fatto che sempre più frequentemente le registrazioni dei nuovi farmaci vengono fatte dalla FDA per gli Stati Uniti2 e dall'EMEA per l'Europa3 sulla base di processi di valutazione accelerati o di studi basati su indicatori di efficacia surrogati, quale ad esempio la riduzione della massa tumorale invece che la riduzione della mortalità. Questo fenomeno racchiude in sé elementi positivi e negativi. È sicuramente un elemento positivo, soprattutto quando le innovazioni riguardano tipologie di cancro contro le quali non esistono trattamenti efficaci o ne esistono pochi, la possibilità di registrare farmaci anche per patologie poco frequenti (per le quali è difficile condurre ampi studi randomizzati) e rendere disponibili in tempi brevi le innovazioni terapeutiche4. D'altra parte, però, costituisce un elemento problematico la necessità di confermare nel tempo se l'effetto sugli indicatori surrogati si traduce in forme più sostanziali di beneficio per i pazienti5. Purtroppo raramente le aziende farmaceutiche che ottengono una registrazione accelerata di un nuovo farmaco hanno poi interesse a supportare adeguatamente studi che confermino l'efficacia del farmaco registrato6. Ne consegue che la dimostrazione dell'efficacia di questi farmaci può solo essere cercata attraverso sperimentazioni post-registrative promosse dai ricercatori o attraverso la valutazione prospettica del loro impatto nella pratica clinica. Inoltre, le registrazioni accelerate comportano la necessità di un attento monitoraggio a medio e lungo termine degli effetti collaterali, che potrebbero non essere stati sufficientemente evidenziati durante gli studi registrativi.
3. L'ultimo aspetto da considerare, estremamente rilevante per un sistema sanitario pubblico che aspira a garantire ai cittadini la migliore assistenza possibile indipendentemente dal reddito, è quello del costo estremamente elevato dei trattamenti innovativi7. Se da una parte è auspicabile che il progresso tecnologico consenta di contenere in futuro il costo di produzione dei farmaci innovativi, tale prospettiva non può esimere dall'identificare dei meccanismi per rendere sostenibili, nel breve tempo, i notevoli costi aggiuntivi derivanti dalle più recenti innovazioni terapeutiche. La strategia più idonea è senz'altro quella di identificare metodi efficaci per selezionare i pazienti da trattare, sulla base di caratteristiche basali predittive o di indicatori precoci di attività dei trattamenti, che consentano di ottimizzare il rapporto tra costo ed efficacia del trattamento. Tuttavia la realizzazione in pratica di tale strategia non è sempre possibile, a causa della impossibilità, in molti casi, di identificare attendibili fattori predittivi dell'efficacia dei trattamenti, o della impossibilità di identificare indicatori precoci dell'attività del trattamento nel singolo paziente; quest'ultimo caso si verifica, ad esempio, con quei trattamenti medici precauzionali che hanno lo scopo di prevenire la recidiva della malattia dopo un intervento chirurgico radicale, e il cui effetto può essere giudicato solo nel tempo. In queste condizioni appare chiaro che, a breve termine, garantire l'appropriatezza, in modo da consentire che la programmazione economica venga rispettata nella pratica clinica, risulta assolutamente necessario, soprattutto con i nuovi farmaci dai costi estremamente elevati.
I fenomeni sopra descritti hanno costituito larga parte delle motivazioni che ha condotto alla creazione di un registro informatico dei farmaci oncologici da sottoporre a monitoraggio intensivo da parte dell'AIFA, di cui si presentano le caratteristiche in questo numero del BIF. Il registro nasce come strumento di lavoro condiviso da oncologi, farmacisti, aziende farmaceutiche ed ente regolatorio, con l'obiettivo primario di fornire supporto e tutoraggio per garantire l'uso appropriato dei farmaci innovativi. In prospettiva futura, la disponibilità di uno strumento che consente il monitoraggio in tempo reale del consumo dei nuovi farmaci sull'intero territorio nazionale, ma con disponibilità delle informazioni per singolo paziente, potrà fungere da volano per altre applicazioni, sia di tipo conoscitivo sia di tipo amministrativo.
Il registro informatizzato costituisce il più recente frutto della collaborazione tra l'AIFA e l'oncologia. Tale collaborazione si estrinseca inoltre nelle attività del Tavolo di Consultazione Oncologica istituito nel marzo 2005, che ha portato, tra l'altro, all'approvazione dell'uso di trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario prima della registrazione EMEA, grazie all'applicazione della legge 648/96.
