Studi di non inferiorità e di equivalenza: limiti e ambiguità

L’incertezza del trattamento come fondamento del trial

La sperimentazione clinica randomizzata e controllata (Randomized Controlled Trial, RCT), universalmente accettata come gold standard della ricerca medica, prevede il confronto di due trattamenti per verificare se essi si equivalgano oppure se uno dei due risulti migliore.

Nel progettare qualsiasi trial clinico non si può prescindere da un principio etico e scientifico fondamentale: il “principio di incertezza”. Infatti uno studio clinico è giustificato unicamente se il paziente e il medico sono incerti circa il trattamento da adottare tra quelli disponibili. In questa condizione il trial consente di superare l’incertezza e rappresenta il modo migliore per scegliere il trattamento per il paziente. Peraltro, nell’incertezza il trial rappresenta anche l’unico modo eticamente corretto di trattare il paziente: somministrare il trattamento sperimentale senza controllarne l’efficacia ignificherebbe esporre il paziente a un potenziale rischio ancora non noto; viceversa decidere di non intraprendere il nuovo trattamento significherebbe negare al paziente un potenziale beneficio clinico. Affinché il “principio di incertezza” sia realmente rispettato si devono verificare contemporaneamente due condizioni: che l’impiego del nuovo intervento sia eticamente giustificato e che la scelta del trattamento di confronto sia appropriata.
Il processo di pianificazione di un trial clinico comincia con il riconoscimento e la definizione delle “incertezze” circa il valore relativo dei trattamenti da testare, la traduzione delle “incertezze” in ipotesi di ricerca e la formulazione del testo dell’informazione destinata al paziente.

I tipi di studio

I tipi di studio A seconda del disegno pianificato si parla di studi di superiorità, di non inferiorità e di equivalenza. Scopo di uno studio di superiorità è dimostrare che il nuovo trattamento sia superiore a quello di confronto, attraverso la formulazione di due ipotesi: l’ipotesi nulla della non differenza tra i due interventi testati, e quella alternativa di superiorità del nuovo trattamento. Nella formulazionedelle due ipotesi viene stabilita una differenza (D) tra i due interventi, rilevante dal punto di vista clinico, che, se dimostrata, implica la superiorità del nuovo trattamento. Obiettivo degli studi di non inferiorità è quello di dimostrare che un nuovo trattamento non sia peggiore rispetto a quello di confronto, stabilendo a priori una differenza limite (-D - 0), che si possa considerare irrilevante dal punto di vista clinico, che permetta di considerare il nuovo intervento non inferiore rispetto a quello di confronto.
Analogamente, attraverso uno studio di equivalenza si vuole verificare se i due interventi indagati presentino lo stesso profilo di efficacia e/o di sicurezza, predefinendo la massima differenza (-D a + D), clinicamente non rilevante, che consenta di ritenere i due trattamenti sovrapponibili. In questo numero, la rubrica “Bene, bravo, bif!” (pag. 126-7) propone una riflessione su alcuni importanti problemi posti dagli studi di equivalenza e non inferiorità: le indicazioni per il loro utilizzo, il disegno, l’analisi, il reporting, la loro interpretazione e soprattutto la loro utilità per la pratica clinica.
Condurre uno studio di non inferiorità o di equivalenza potrebbe rivelarsi utile quando si oglia valutare se un trattamento sia più sicuro rispetto a quello di riferimento, possa offrire dei vantaggi in termini di compliance o di costi, o ancora quando si vogliano mettere a confronto diversi dosaggi, formulazioni o vie di somministrazioni di uno stesso farmaco. In tutti gli altri casi sussistono forti dubbi circa l’accettabilità etica e scientifica di tali studi.
Dal punto di vista metodologico è importante sottolineare che negli studi di equivalenza/non inferiorità la definizione del D è cruciale per la pianificazione del trial, per la terminazione della dimensione del campione e per la successiva interpretazione dei risultati. Pertanto la scelta del D deve essere sempre motivata clinicamente, adeguata a quello che è l’obiettivo principale dello studio, giustificata dal punto di vista statistico. Parimenti rilevanti, e talvolta complesse, sono le analisi statistiche ed eventuali modifiche post-hoc del disegno dello studio. L’analisi tipo intention to treat (ITT) e quella per protocol (PP) sono da considerarsi egualmente importanti. Infatti, entrambe, prese singolarmente, presentano bias che possono inficiare i risultati della ricerca. In particolare, in presenza di un elevato numero di drop-out (pazienti che si sono ririrati dallo studio) e di missing data, l’ITT tenderebbe ad escludere la presenza di una differenza tra i trattamenti indagati (effetto sfortunatamente spesso frequente in questi studi). Più imprevedibile risulta essere la direzione (pro o contro la non differenza/equivalenza dei trattamenti) dell’analisi PP, influenzata soprattutto dallo sbilanciamento dei due bracci dovuto ad eventuali differenti percentuali e cause del drop-out2. A causa della flessibilità del disegno i trial di non inferiorità/equivalenza presentano un elevato rischio di manipolazione dei risultati. Ad esempio, è stato dimostrato che nel 62% dei report relativi a questi studi l’outcome primario era stato cambiato, introdotto ex novo oppure omesso. Analogamente l’entità del D, che deve essere fissata a priori, viene spesso aumentata per nascondere il fatto che il nuovo trattamento si è dimostrato inferiore a quello di confronto.
Infine,non di rado, studi inizialmente progettati per essere studi di superiorità vengono successivamente presentati come trial di equivalenza/non inferiorità qualora non sia stato possibile dimostrare la superiorità del nuovo intervento. A tale proposito potrebbe risultare con il tempo rischiosa la posizione assunta dall’autorità regolatoria europea (EMEA) che dichiara accettabile, sebbene in situazioni “estreme”, l’adozione di un disegno di superiorità con un livello di significatività superiore allo 0,05 quale alternativa alla definizione di un D di non inferiorità.
Una recente revisione sistematica (peraltro presentata nella rubrica “Bene, bravo, bif!”) mostra che i report relativi agli studi di non inferiorità/equivalenza sono spesso carenti, probabile indice di un altrettanto carente conduzione degli studi stessi. Gli autori hanno evidenziato nella loro analisi che soltanto il 20% di tutti gli studi analizzati (162) presentava i quattro elementi fondamentali per un corretto reporting: margine di non inferiorità/equivalenza (D) predefinito, calcolo della numerosità campionaria sulla base di tale differenza (in tal modo è possibile “smascherare” eventuali trial disegnati per dimostrare la superiorità di un nuovo trattamento e successivamente pubblicati come studi di non inferiorità/equivalenza, a seguito del fallimento della dimostrazione dell’ipotesi di superiorità), analisi tipo ITT e PP, intervallo di confidenza al 95% dei risultati con la specificazione del limite superiore e di quello inferiore, per poter verificare un’eventuale inaspettata superiorità da parte del nuovo trattamento.
A tale proposito è opportuno ricordare che lo stesso CONSORT (Consolidated Standards for Reporting of Trials) Statement, sviluppato con l’obiettivo di migliorare la qualità dei report degli RCT, è stato espressamente modificato rispetto alle esigenze sopra descritte per una corretta presentazione dei dati relativi agli studi di non inferiorità/equivalenza.
Gli studi di non inferiorità/equivalenza presentano forti elementi di ambiguità che vanno tenuti presenti da tutti gli attori (comitati etici, sperimentatori clinici, editori) coinvolti a vario titolo nella loro progettazione, valutazione, reclutamento dei pazienti, conduzione, presentazione dei dati, trasferimento dei risultati alla pratica clinica. Un aspetto particolarmente delicato e ambiguo di questo tipo di studi è rappresentato dall’informazione destinata ai pazienti cui viene proposta la partecipazione a questi studi. Attualmente il testo del “consenso informato” viene formulato allo stesso modo per gli studi di superiorità e per quelli di non inferiorità/equivalenza. Tuttavia i due tipi di studi hanno obiettivi decisamente diversi, pertanto servirsi della stessa “formula” di consenso informato potrebbe non essere ritenuto etico da tutti. Nel caso dei trial di superiorità bisognerebbe prevedere l’affermazione che “il nuovo trattamento potrà dimostrarsi migliore, uguale o peggiore rispetto a quello di confronto”, mentre chi partecipa ad uno studio di non inferiorità/equivalenza deve essere messo al corrente che potrebbe andare incontro a rischi, senza che la ricerca si proponga alcun vantaggio clinico o, qualora vi fosse, il disegno sperimentale potrebbe non essere in grado di rivelarlo. I pazienti dovrebbero sapere se lo studio a cui partecipano non è in grado di fornire alcun vantaggio clinico, ma è condotto con scopi puramente commerciali.